La tendencia mundial en la actualidad en torno a la investigación en acupuntura trata de encontrar los mecanismos fisiológicos que serían responsables de los efectos observados con la estimulación de los acupuntos. En este sentido, un avance fundamental lo constituyó, entre 1977 y 1980, el descubrimiento de que los efectos analgésicos de la acupuntura podían bloquearse si se administraba naloxona, un antagonista opioide, lo que significa que los efectos analgésicos de la acupuntura se presentaban al activarse vías anti-nociceptivas mediadas por la liberación de endorfinas. Esta vía neurológica cuyos principales efectores son beta-encefalina y dinorfina, se ha caracterizado hasta localizarla en la substancia gris periacueductal y el hipotálamo, al parecer responsables de un efecto analgésico central de la acupuntura susceptible de ser inhibido por naloxona. Sin embargo, otros mecanismos analgésicos de la acupuntura, estrictamente locales, al parecer involucran un cierto grado de bloqueo simpático y no se inhiben con naloxona.

En otras investigaciones se han caracterizado las vías aferentes y sitios de acción central analgésico de la electroacupuntura, localizándolas en el tracto anterolateral de la médula espinal, el núcleo reticulogigantocelular, el rafé magno, la porción dorsal de la substancia gris periacueductal, el hipotálamo anterior y posterior y la parte medial del núcleo centro-medial del tálamo. Estudios más recientes han demostrado que la electroacupuntura aplicada en acupuntos de la pantorrila (E36, Zuzanli) induce una mayor expresión neuronal de sintetasa de oxido nítrico y diaforasa de NADPH en el núcleo gracilis. El óxido nítrico en el núcleo gracilis media las señales acupunturales a través de vías nerviosas de la médula dorsal y el tálamo.

Otros efectos caracterizados incluyen un efecto inhibitorio de la acupuntura sobre el núcleo caudal del trigémino y el asta posterior de la médula espinal, al parecer mediado por la supresión de la liberación local de substancia P, lo cual a su vez involucra la modulación de vías serotonérgicas y opioides. El núcleo caudal del trigémino (NCT) es el sitio de interacción neuronal entre neuronas nociceptivas de primero y segundo órdenes. El NCT recibe las señales aferentes de dolor captadas por el nervio trigémino de los vasos sanguíneos y la dura madre.

El núcleo caudal del trigémino (NCT) proyecta su señal hacia varias estructuras cerebrales rostrales, incluyendo el núcleo rostral del trigémino, el núcleo del tracto solitario, la formación reticular, el tálamo, hipotálamo, cerebelo ipsilateral, sistema límbico, corteza de la cíngula, corteza insular y áreas de asociación auditivas/visuales. En cambio, recibe la modulación central inhibitoria de muchas estructuras como el núcleo rafé magno, núcleo del rafé dorsal, área gris periacueductal, nucleo rostral ventromedial, locus ceruleus, corteza isnular, hipotálamo y corteza somatosensorial. Existe suficiente evidencia para afirmar que la estimulación de algunos acupuntos es capaz de activar algunas de estas estructuras que ejercen una acción inhibitoria sobre el NCT. Por ejemplo, la aplicación de electroacupuntura en el punto ID18 Quanliao incrementa la actividad neuronal (medida por la expresión de proteínas c-fos) en el núcleo del rafé dorsal, el locus ceruleus, el hipotálamo, el tálamo y la médula rostroventral en ratas, los que a su vez inhiben la actividad del NCT y son los responsables del efecto analgésico de la acupuntura.

También se conoce que los efectos moduladores del dolor observados con acupuntura tienen un sustento en la médula espinal, activando la biosíntesis de pro-encefalina e incrementando por tanto la expresión de beta-encefalina y dinorfina a lo largo de las vías anti-nociceptivas descendentes del asta posterior de la médula espinal. Además, se ha observado una mayor expresión de receptores mu (opioides) en el área gris periacueductal, el núcleo rostroventral, el hipotálamo y la amígdala. Otra vía descendente activada por la acupuntura es la noradrenérgica en el núcleo reticular gigantocelular, siendo esta vía inhibitoria noradrenérgica la responsable de el incremento en el umbral al dolor que se observa en tratamientos acupunturales.